En Cthulhu: Death May Die, los jugadores deben cooperar como investigadores que intentan derrotar a un Primigenio que ha sido invocado en nuestro mundo. Ya es demasiado tarde para intentar detener la invocación y que el dios irrumpa en nuestra dimensión, pero quizá no sea demasiado tarde para encontrar alguna debilidad y aprovecharla en el momento adecuado. Los jugadores tendrán que enfrentarse a enloquecidos sectarios, luchar contra grotescas monstruosidades y buscar indicios que les permitan salvar el mundo.
 
Cada episodio tiene su propio mapa personalizado, hecho con las piezas modulares del juego, y presenta a un Primigenio diferente en cada uno, con sus propios sectarios y monstruos que forman su acompañamiento. Cada investigador también es único, con habilidades especiales y poderes que les dan cierta ventaja. Este juego lleva hasta tu mesa el mundo surreal y tenebroso de H.P. Lovecraft.